Follow Binomial lab on F6S

Cellular Prion Protein and Toxic Amyloid-β42 Oligomers Is Important for Alzheimer's Disease


Biochemical software

Joint analysis of the effect of key mutations in the EGFR protein on binding to Gefitinib and AMP

PrPC was identified as high-affinity receptor for Abo in unbiased genome-wide screen of 225,000 cDNA clones from a mouse brain library (Laure´n et 2009).

10 20 30 40 50
MANLGCWMLV LFVATWSDLG LCKKRPKPGG WNTGGSRYPG QGSPGGNRYP
60 70 80 90 100
PQGGGGWGQP HGGGWGQPHG GGWGQPHGGG WGQPHGGGWG QGGGTHSQWN
110 120 130 140 150
KPSKPKTNMK HMAGAAAAGA VVGGLGGYML GSAMSRPIIH FGSDYEDRYY
160 170 180 190 200
RENMHRYPNQ VYYRPMDEYS NQNNFVHDCV NITIKQHTVT TTTKGENFTE
210 220 230 240 250
TDVKMMERVV EQMCITQYER ESQAYYQRGS SMVLFSSPPV ILLISFLIFL IVG


PrPC был идентифицирован как рецептор с высоким сродством для Abo на объективном полногеномном экране 225 000 клонов кДНК из библиотеки мозга мыши (Laure´n et al. 2009).

Direct binding of Ab and PrPC has been shown using co-immunoprecipitation of recombinant proteins in vitro, surface plasmon resonance (SPR), and immunocytochemistry (Laure´n et al. 2009; Balducci et al. 2010; Um et al. 2012). PrPC has been shown to be required for Abo-induced inhibition of hippocampal LTP, loss of synapses and serotonergic axons, in vivo inhibition of LTP by human AD brain extract

The physiological prion protein (PrPC) is an evolutionarily highly conserved protein that is present in all investigated mammals. PrPC is attached to the outer surface of the cell membrane by a glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchor. PrPC is a glycoprotein that expressed in the brain and was first reported to be associated with prion diseases (Singh and Udgaonkar, 2015). Recent observations have indicated the possibility of a connection between prion diseases and AD (Onodera, 2017). PrPC mediates at a certain extent of the toxic effects of Aβ oligomers and thus plays an important role in AD pathogenesis (Salazar and Strittmatter, 2017; Brody and Strittmatter, 2018; Purro et al., 2018). PrPC is a high affinity receptor for oligomeric Aβ, and the expression of PrPC is important for Aβ-induced neurotoxicity, as demonstrated by the loss of long-term potentiation (LTP) and memory impairment in AD mouse models (Gimbel et al., 2010; Kostylev et al., 2015). PrPC deficiency confers resistance to the synaptic toxicity of oligomeric Aβ in mice and in vitro in hippocampal slice cultures (Barry et al., 2011). These findings support the hypothesis that the interaction between PrPC and Aβ is necessary for neurotoxicity and neuronal cell loss in AD.

Физиологический прионный белок (PrP C) — это эволюционно высококонсервативный белок, который присутствует у всех исследованных млекопитающих. PrP C прикреплен к внешней поверхности клеточной мембраны с помощью гликозилфосфатидилинозитола (GPI) -анкоря. PrP C представляет собой гликопротеин, который экспрессируется в головном мозге и, как впервые сообщалось, связан с прионными заболеваниями (Singh and Udgaonkar, 2015). Недавние наблюдения показали возможность связи между прионными заболеваниями и БА (Onodera, 2017). PrP C в определенной степени опосредует токсические эффекты олигомеров Aβ и, таким образом, играет важную роль в патогенезе БА (Salazar and Strittmatter, 2017 ;Броуди и Стритматтер, 2018; Purro et al., 2018). PrP C представляет собой рецептор с высоким сродством к олигомерному Aβ, и экспрессия PrP C важна для индуцированной Aβ нейротоксичности, что продемонстрировано потерей долгосрочной потенциации (LTP) и ухудшением памяти на моделях мышей с БА (Gimbel et al., 2010; Костылев и др., 2015). Дефицит PrP C придает устойчивость к синаптической токсичности олигомерного Aβ у мышей и in vitro в культурах срезов гиппокампа (Barry et al., 2011). Эти данные подтверждают гипотезу о том, что взаимодействие между PrP C и Aβ необходим для нейротоксичности и потери нейрональных клеток при AD.

PrPC is an N-glycosylated GPI-anchored protein usually present in lipid rafts, which is variably glycosylated at two highly conserved sites, namely, the asparagine resides at positions 181 and 197 of the human PrPC (Figure 1). Distinct phenotypes and binding domains are characterized by specific mechanisms during AD progression. N-glycan attachment to these sites in PrPC results in diglycosylated, monoglycosylated and unglycosylated isoforms (Wiseman et al., 2015).


PrP C представляет собой N-гликозилированный GPI-заякоренный белок, обычно присутствующий в липидных рафтах, который по-разному гликозилирован по двум высококонсервативным сайтам, а именно, аспарагин находится в положениях 181 и 197 человеческого PrP C
A schematic illustrating the posttranslational modifications of PrPC. The relative size and localization of N-glycans in a schematic representation of the structural domains of PrPC. (A) The structure of PrPC can be divided into two distinct domains: a disordered N-terminal domain and an α-helical C-terminal domain. The N-terminal domain include a positively charged region at the N-terminus that is important for the endocytosis of PrPC, octapeptide repeats that allow PrPC to bind ions, and a hydrophobic tract. The C-terminal domain consists of three α-helices and two short β-strands. This domain is also the site of posttranslational modifications in PrPC; up to two N-glycans are added to the α-helical domain, and a GPI anchor at the C-terminus attaches PrPC to the outer surface of the plasma membrane. (B) The three-dimensional structure of residues 90-31 of recombinant human PrPC (PDB #2lsb.1.A), as determined by NMR spectroscopy.
Direction of affinity change
Области PrP C, участвующие в связывании с Aβ


Regions of PrPC Involved in Binding to Aβ

The crucial role of PrPC in neurodegeneration, especially in AD, is complex. The distinct functions of the various domains of PrPC have been associated with determining the early trigger of AD pathophysiology. The amino-terminal octapeptide repeat domain of PrPC (resides 60–95) participates in extracellular copper ion binding (Viles et al., 1999; Jackson et al., 2001). The unstructured central domain of PrPC (residues 95–134) contains a charge cluster (residues 95–110) and a segment with hydrophobic character (residues 112–134), which has been implicated in playing a critical role in neurodegenerative activity (Baumann et al., 2007; Li et al., 2007; Lauren et al., 2009).


Решающая роль PrP C в нейродегенерации, особенно при БА, сложна. Различные функции различных доменов PrP C были связаны с определением раннего триггера патофизиологии БА. Аминоконцевой повторяющийся домен октапептида PrP C (находится в 60-95) участвует во внеклеточном связывании ионов меди ( Viles et al., 1999 ; Jackson et al., 2001 ). Неструктурированный центральный домен PrP C (остатки 95–134) содержит кластер заряда (остатки 95–110) и сегмент с гидрофобным характером (остатки 112–134), который играет критическую роль в нейродегенеративной активности ( Baumann). et al., 2007 ;Ли и др., 2007 ; Lauren et al., 2009 ).

Several independent studies have shown that the interaction of Aβ oligomers with the N-terminal residues of the PrPC protein region appears critical for neuronal toxicity (Lauren et al., 2009). The PrPC-Aβ42 interaction provides important mechanistic insights into the pathophysiology of AD-related neurodegeneration. Dohler et al. showed that PrPC-Aβ binding always occurs in AD brains and is never detected in nondemented controls and that the binding of Aβ aggregates to PrPC is restricted to the N-terminus of PrPC (Dohler et al., 2014). Antibodies targeting PrPC N-terminal residues can prevent synaptic plasticity deficits induced by Aβ oligomers (Didonna et al., 2015). For instance, Lauren et al. (2009) found that the deletion of residues 32–121 of PrPC abrogates binding to Aβ42 oligomers, indicating that the globular domain alone cannot mediate the role of binding to Aβ. The hydrophobic region of PrPC (residues 105–125) is not an essential determinant for binding activity due to this region binds Aβ42 oligomers in a way that is indistinguishable from its binding to full-length PrPC and further the Δ32–106 variant was similar to the Δ32–121 variant, having no Aβ42-oligomer affinity (Lauren et al., 2009).



Несколько независимых исследований показали, что взаимодействие олигомеров Aβ с N-концевыми остатками области белка PrP C кажется критическим для нейрональной токсичности ( Lauren et al., 2009 ). Взаимодействие PrP C -Aβ42 обеспечивает важную механистическую информацию о патофизиологии нейродегенерации, связанной с БА. Dohler et al. показали, что связывание PrP C -Aβ всегда происходит в мозге AD и никогда не обнаруживается в недемментированном контроле и что связывание агрегатов Aβ с PrP C ограничено N-концом PrP C ( Dohler et al., 2014 ). Антитела, нацеленные на PrP CN-концевые остатки могут предотвращать дефицит синаптической пластичности, индуцированный олигомерами Aβ ( Didonna et al., 2015 ). Например, Lauren et al. (2009) обнаружили, что делеция остатков 32–121 PrP C отменяет связывание с олигомерами Aβ42, указывая тем самым, что глобулярный домен сам по себе не может опосредовать роль связывания с Aβ. Гидрофобная область PrP C (остатки 105–125) не является существенной детерминантой для связывающей активности, поскольку эта область связывает олигомеры Aβ42 способом, который неотличим от его связывания с полноразмерным PrP C, и, кроме того, вариант Δ32–106 был аналогичен варианту Δ32–121, не имеющему сродства к Aβ42-олигомеру ( Lauren et al., 2009).

Collectively, these studies strongly suggest that N-terminal residues 23–27 and the 95–110 region of PrPC contain the critical amino acid binding sequence for oligomer Aβ-induced synaptic impairment and neuronal cell death (Figure 2A and Table 1). These soluble recombinant PrP proteins and their fragments are strong inhibitors of the cytotoxic and synaptotoxic effects of Aβ42. The identification of specific huPrP regions that are crucial for the interaction with Aβ may also contribute to the development of therapeutic strategies for targeting this interaction.


В совокупности эти исследования убедительно подтверждают, что N-концевые остатки 23–27 и 95–110 область PrP C содержат критическую последовательность связывания аминокислот для вызванного олигомером Aβ синаптического нарушения и гибели нейрональных клеток ( Figure 2A и Table 1 ). Эти растворимые рекомбинантные белки PrP и их фрагменты являются сильными ингибиторами цитотоксических и синаптотоксических эффектов Aβ42. Идентификация конкретных участков huPrP, которые имеют решающее значение для взаимодействия с Aβ, также может способствовать разработке терапевтических стратегий для нацеливания на это взаимодействие.

The characterization of PrPC binding to Aβ42. (A) The regions involved in PrPC binding to amyloid-β (Aβ). The green lines represent the amino acid sequence of PrPC involved in binding to Aβ. The residue 95–110 region of PrPC contains the critical amino acid sequence for binding oligomeric Aβ. (B) A diagram depicting the binding of amyloid-β (Aβ) in various aggregation states to PrPC. The green represents the molecular weights of Aβ assemblies bound to PrPC published in previous studies. The Y-axis represents the molecular weight of the various Aβ42 oligomers. ADDL, Aβ-derived diffusible ligand.
Software that allows you to get preliminary results before conducting a laboratory experiment!

Examples using small molecules are given below

Made on
Tilda